Les anti-cancéreux

⇒Définitions :

• Anticancéreux : terme générique qui regroupe toutes les substances activent contre les cancers, classification basée sur le structure chimique et le mécanisme d’action
• Cytostatiques : anticancéreux qui agissent par blocage du cycle naturel de la cellule (dérivés hormonaux et agent antihormonaux)
• Cytotoxiques : anticancéreux qui provoquent des altérations métaboliques et morphologiques de la cellule, l’a conduisant à la mort

⇒Les grandes familles de médicaments anticancéreux :

• Cytotoxiques
  • Action directe ou indirecte avec l’ADN ou l’ARN
  • Seulement sur les cellules en cours de division, sur 1 ou plusieurs phases du cycle cellulaire
  • Alkylants : anomalies dans les brins d’ADN :
  • Intercalants : empêchent le déroulement de l’ADN
  • Coupures dans l’ADN : inhibiteur de topo-isomérase I et II
  • Antimétabolites : inhibition de la synthèse d’ADN (remplacent les bases de l’ADN et de l’ARN)
  • Poison du fuseau mitotique : interaction avec la tubuline (empêchent la mitose)
• Thérapies ciblées
  • Immunothérapie passive : anticorps monoclonaux
    • Voie : IV ou SC
    • Anticorps synthétisés par un clone unique de lymphocytes B
    • Activité par blocage ou modulation de la réponse immunitaire
    • Mécanisme d’action sélectif par fixation sur des récepteurs de surface cellulaire et blocage de la transmission du message de division cellulaire au noyau
    • Surexpression des récepteurs de surfaces dans les cellules malignes
    • Récepteurs aussi présents dans les cellules de l’endothélium vasculaire (VEGF)
    • Angiogénique
    • Utilisés en combinaison avec les cytotoxiques lors de l’induction du TTT
    • Monothérapie en entretien
  • Inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK)
    • Petites molécules (suffixe en –inib) actives sur le domaine intracellulaire des récepteurs transmembranaires cibles
    • Voie per os, doses fixes
    • TTT ciblés voire personnalisés en fonction des mutations de la tumeur
  • Inhibiteur du protéasome
  • CAR T Cells (LT du patient prélevés et modifiés in vitro)
• Immunothérapie spécifique (anti-PD1 et anti-PDL1 – inhibiteurs des points de contrôle)
• Anti-angiogéniques

⇒Effets indésirables des anti-cancéreux : (+ cf tableau)

Chimiothérapie anti-cancéreuse

Chimiothérapie anticancéreuse : méthode thérapeutique utilisant des médicaments toxiques sur la cellule cancéreuse, interférant sur son métabolisme ou sa reproduction

Les produits de chimiothérapie ne peuvent être spécifiques aux cellules cancéreuses, donc ils sont toxiques aussi pour les cellules normales. Toutes les cellules qui se divisent sont sensibles à la chimiothérapie.

⇒Principes :

• Action cytotoxique sur les cellules en division : cellules tumorales et tissus sains (à croissance et à renouvellement rapide)
• Objectifs :
  • Elimination de la cellule tumorale (tout en préservant les cellules saines) à pas de spécificité à 100 %
  • Marge thérapeutique étroite (équilibre entre l’efficacité et les EI)
• Intentions :
  • Curative: lymphomes, leucémies, tumeur du testicule
  • Curative en complément d’une autre thérapeutique (chirurgie, radiothérapie)
    • Adjuvante: après chirurgie ou radiothérapie (cancer du sein, du côlon, nombreuses tumeurs)
    • Néo-adjuvante : avant la chirurgie ou radiothérapie
  • Palliative : maintien ou amélioration de la qualité de vie, principal TTT spécifique à visée palliative, quasiment tous les cancers peuvent en bénéficier
• 2 types d’orientations thérapeutiques (discutées en RCP) :
  • Mono-chimiothérapie : chimiothérapie qui comporte 1 molécule
  • Poly-chimiothérapie : chimiothérapie qui comporte plusieurs molécules (3-4 produits ¹) à protocoles
    • Utilisation de molécules ayant des mécanismes d’action ¹ (point d’attaque sur le cycle cellulaire)
    • 2 effets: additif + synergique (activité > à la S des acticités de chaque produit)
    • Des toxicités ¹ permettant d’↗ l’efficacité du TTT sans augmenter la toxicité globale
    • Cures renouvelées à intervalles variables, définis en fonction de la toxicité

• Posologies :
  • En fonction de la surface corporelle (mg/m²)
  • En fonction de l’aire sous la courbe à atteindre (mg/kg) : AUC cible (2 à 6 mg/mL/min) (fonction de la clairance à la créatinine)
  • Dose fixe - Adaptée à chaque patient - Réduction de dose en fonction de la toxicité
• Points clés :
  • Ordonnances de chimio validées et transmises à la pharmacie (rédigées à partir du thésaurus des protocoles)
  • Système sécuritaire : l’ordinateur va permettre d’éditer le processus exact de fabrication des perfusions. Celle-ci se fait en atmosphère complètement stérile sous hôte à flux laminaire
  • Les poches à perfusion : étiquetées et amenées au lit du malade ou elles seront administrées sous la surveillance de l’infirmière
• TTT associés : hydratation, prévention des infections, diététiques, soins spécifiques, surveillance
• Différentes voies d’administration :
  • Per os, VVP (perfusions, éviter les IVD), SC, intra-vitréenne, endovésicale, intrapéritonéale, intra-artériel (chimioembolisation)
  • VVC privilégiée (KTC ou PAC)
    • Vérification du reflux avant administration
    • Rinçage après chaque produit de chimio
    • Risque d’extravasation
      • Produits vésicants (Doxorubicine®)
      • Douleur chaleur rougeur à nécrose
  • Intrathécale
    • Strictement interdite pour tous les vinca-alcaloide à Risque de décès
    • Vincristine, vinorelbine, vindésine, vinblastine, anthracyclines, mitoxantrone

• Incompatibilité :
  • Ne jamais mélanger 2 anticancéreux injectables en même temps
  • Toujours rincer entre 2 chimiothérapies
• Limites :
  • Manque de sensibilité des tumeurs solides
  • Mécanismes de résistance primaire ou acquise
• Complications: nausées, vomissements, alopécie, asthénie, toxicité hématologique, toxicité muqueuse, toxicité neurologique à spécifiques à chaque molécule
• Toxicité :
  • Aigüe :
    • Délai d’apparition : rapide quelques heures à quelques jours
    • Durée : quelques heures à quelques jours
  • Chronique :
    • Délai d’apparition : quelques mois à années après la fin de la chimio
    • Durée : quelques mois à années

Cf. détails en annexe

Effet cumulatif spécifique à chaque drogue :

⇒Précautions à respecter :

Radiothérapie

→Utilisation des rayonnements ionisants pour détruire les cellules cancéreuses

→Traitement locorégional des cancers

→But : détruire les cellules cancéreuses tout en préservant le mieux possible les tissus sains et les organes avoisinants

• Mécanisme d’action :
  • Crée des cassures de l’ADN
  • 1 dose chaque jour, sur plusieurs semaines
  • Les cellules normales se réparent plus vite que les cellules cancéreuses
  • Les cellules cancéreuses accumulent des mutations qui les font mourir
• Moyens :
  • Radiothérapie externe ou transcutanée : accélérateur de particules
  • Radiothérapie interne : curiethérapie (fils ou grains radioactifs implantés sur le site tumoral)
• Evolutions techniques :
  • Meilleur ciblage de la tumeur = meilleur respect des tissus sains
  • Calcul de la dose aidée par le scanner
  • Modulation d’intensité : doses ≠ à l’intérieur du faisceau
  • Contrôle des mouvements du patient / des organes
• Intentions : en fonction du type de cancer, du volume, de son stade d’évolution et de l’état général de la personne à RCP
  • Curative: certains cancers peuvent être guéris par la radiothérapie seule sans chirurgie (certains cancers ORL (association à la chimiothérapie))
  • Adjuvante : ↘ du risque de récidive locale après chirurgie (cancers ORL)
  • Né-adjuvante : cancer du rectum (association à la chimiothérapie)
  • Palliative: ↘ les symptômes, douleur, saignement
• Différents types : (cf. tableau)
• Limites :
  • Doses maximales tolérables par les tissus sains
  • Une zone irradiée ne peut être à nouveau irradiée
  • Peut rendre plus difficile une chirurgie
• Complications aigües : àRécupèrent en quelques semaines à l’arrêt de la radiothérapie
  • Liées à l’inflammation des organes adjacents
  • Variable selon les organes à dysfonction des organes
  • Peau (radio-épithélite), muqueuse (radio-mucite)
  • Douleurs
• Complications tardives :
  • Liées à la fibrose et aux mutations induites
  • Dysfonction des organes
  • Aspects esthétiques
  • Risque de seconds cancers radio-induits (sarcomes (cancer des tissus musculaires), cancer du sein après radiothérapie médiastinale)
  • Nécessite de bien peser les indications adjuvantes

⇒La radioprotection :

• Le code de la santé réglemente la détention et l’utilisation des radioéléments : risques dus à l’exposition
• Règles de la radioprotection : la distance, le temps et l’écran plombé (tablier de plomb, cache thyroïde, paravent plombé)
• Surveillance du personnel : Des badges (dosifilms) tous les mois + Diurèse des 24h
• Organisation des soins: Regroupement des soins = entrer le - souvent et le - longtemps possible dans la chambre
• Relation d’aide: Expliquer le déroulement, Prévenir l’anxiété et l’angoisse de l’inconnu, Ecoute, réassurance
• Education: Conseils selon la localisation, les effets secondaires (alimentaires, prévention…)
• Surveillance:
  • Des intolérances: nausées, asthénie, signes de dépression…
  • Des altérations physiques: chute des poils, anémie, infection, diarrhée, dénutrition, radiodermite, etc..
    

Hormonothérapie

• Blocage de l’action des hormones naturelles soit :
  • En bloquant la sécrétion (axe hypothalamo-hypophysaire)
  • En bloquant la fixation sur les récepteurs

• Objectifs :
  • Inhiber la prolifération tumorale stimulée par les hormones
  • Supprimer l’effet des hormones physiologiques
    • Suppression de la production de stimulines hypothalamiques (castration chimique)
    • Inhibition de la synthèse des hormones en cause au niveau des glandes endocrines
    • Blocage des récepteurs
  • Pour des cancers parfois hormono-sensibles : cancers du sein, cancers de la prostate, cancer de l’endomètre
  • Traitements par injections ou par comprimés
  • Traitements souvent prolongés plusieurs années

• Indications :
  • Adjuvante : effet majeur sur les chances de guérison du cancer du sein, effet important dans la prostate
  • Palliative : TTT de 1^ère intention du cancer de la prostate métastatique, TTT important dans les cancers du sein métastatique

• Complications :
  • Ménopause : bouffées de chaleur, sécheresse des muqueuses, ↘ libido, ostéoporose
  • Chez l’homme : idem + impuissance

Thérapies ciblées

• Evolution majeure des traitements du cancer
• Basée sur la connaissance des anomalies moléculaires à l’origine des cancers (Ex : mutation d’un gène favorisant la prolifération cellulaire)
• Développement d’un médicament inhibant cette protéine
• Suppose une meilleure spécificité d’action
• Pourrait permettre un traitement « à la carte »

• Moyens :
  • Analyse moléculaire des tumeurs : quelles anomalies sont présentes dans la tumeur
  • Anticorps monoclonaux
  • Beaucoup de traitements par voie orale

• Limites :
  • Nos connaissances
  • Incompréhension du fonctionnement global de la cellule cancéreuse
  • Anomalies moléculaires multiples, y compris chez un patient donné
  • Cout +++

• Intentions :
  • Essentiellement palliative
  • Sauf dans le cancer du sein : rôle majeur chez 20 % des patientes

• Complications :
  • Toxicité cutanée, muqueuses, cardiaque, ophtalmologique
  • Spécifique pour chaque molécule

Immunothérapie

• Stimulation de l’immunité de l’organisme afin de lutter contre les cellules malignes
• Moyens : interféron, cytokines, AC anti PD1, anti PDL1, anti CTLA4

= Ac qui agissent sur les LT pour réactiver le système immunitaire

• Indications : Visée palliative pour le moment (Cancer poumon, mélanome, cancer du rein, multiples essais en cours)
• Limites : connaissances actuelles, efficacité variable en fonction de l’immuno-génécité tumorale, coût important