La iatrogénie médicamenteuse

Effet indésirable : « toute réaction nocive et non voulue qui se produit aux posologies normalement utilisées chez l’homme et pour toutes les conditions d’utilisation »

Prise en compte :

Des EI lors de mésusage, d’erreurs médicamenteuses
Des absences ou pertes d’effets thérapeutiques

Plus ou moins tolérés en fonction :

De la gravité de la pathologie traitée
Des alternatives thérapeutiques existantes
Du seuil d’acceptabilité par le patient et par le médecin

⇒Suivi et évaluation du profil de sécurité d’emploi du médicament tout au long de sa vie

Techniques de détection des effets indésirables :

Au cours du développement préclinique
Au cours des essais cliniques
Au cours de l’utilisation courante du médicament (post-AMM)
- Pharmacovigilance (notification spontanée)
- Etudes de pharmaco-épidémiologie

Evaluation du rapport bénéfice/risque des médicaments :

Echelon individuel : choisir le meilleur médicament pour un patient donné
Echelon populationnel : maintenir ou non un médicament sur le marché ou informer le médecin des risques potentiels

2 types d’effets indésirables :

Effet attendu

Effet inattendu

Mentionné dans le RCP

Relations avec propriétés pharmacologiques donc :

o EI mis en évidence lors des effets cliniques

o EI attendu pour les molécules de la même classe

Dose dépendant :

o Importance de la pharmacocinétique

o Importance des intéractions

Possiblement évitable

Incidence et morbidité élevé

Impact sur l’observance

Exemples :

· Effet par ingestion de dose toxique : hépatotoxicité du paracétamol

· Effet par accumulation (dose seuil) : cardiotoxicité des anthracyclines

· Effet pharmacologique principal exagéré : hémorragie des anticoagulants oraux

· Effet pharmacologique non recherché : complication des AINS

Détection des EI attendus :

· Etudes précliniques

o Toxicité (doses et organes cibles)

o Mutagénèse

o Tératogenèse

o Cinétique in vivo (animaux) ou in vitro

o Limites : extrapolation des données à l’homme

· Essais cliniques

o Déclaration de tous les effets indésirables survenus au cours des études

o Incidence et types d’effets listés dans la monographie du médicament (Vidal®, référentiel ANSM)

o Comparaison à la molécule de référence ou à un placebo

o Limites :

-Objectif principal = efficacité

-Trop peu de patients pour détecter un EI rare (souvent EI inattendu)

-Critères d’inclusion et de non inclusion très restrictifs/population générale (comorbidité-coprescription)

-Trop court dans le temps (EI retardés)

Suivi post-AMM des médicaments

Effet indésirable dont la nature, la sévérité/intensité ou l’évolution ne correspondent pas aux informations contenues dans le RCP

Imprévisible (effet identifié en post-AMM, à distance du développement)

Sans relation avec la dose

Rare

Peut révéler des facteurs de risque

Souvent inévitable

Incidence faible, mortalité possible

Exemples :

· Réactions allergiques immuno-médiées : néphropathie immuno-allergique à la fluindione (Previscan®)

· Manifestations différées : cancer induit (DES, pioglitazone)

· Mécanisme non élucidé : entéropathie à l’olmésartan

Détection des EI inatendus :

· Méthodes :

Pharmacovigilance : notification spontanée

Pharmaco-épidémiologie : études observationnelles (études de cohorte, cas témoins …)

· Objectif : Mieux connaitre le médicament, en particulier ses risques éventuels, dans des conditions réelles d’utilisation

Effet indésirable grave :

Provoquant une hospitalisation
Susceptible de mettre la vie en danger
Entrainant une invalidité ou une incapacité importante ou durable
Entrainant le décès
Se manifestant par une anomalie ou une malformation congénitale
Autre situation médicale grave : tout effet considéré comme tel par le médecin

Pharmacovigilance : « surveillance, évaluation, prévention et gestion du risque d’effet indésirable résultant de l’utilisation des médicaments et produits mentionnés à l’article L 5121-1 »

⇒Repose sur le système de notification spontanée

Qui déclare :

Les professionnels de santé
Notifier à un centre régional de pharmacovigilance (CRPV) toute présomption d’EI (graves ou non, inattendus ou non) en lien avec l’utilisation d’un ou plusieurs médicaments
Les patients (depuis juin 2011)

Comment déclarer :

Formulaires réglementaires au niveau de l’ANSM
4 éléments: notificateur, patient (âge et sexe), effet indésirable, médicament
Ou envoie d’un compte rendu de consultation ou d’hospitalisation

Toxicologie et dépendance

Toxique :

C’est une substance capable d’entrainer +/- rapidement, une incapacité +/- poussée, une maladie ou la mort
Substance synthétique (ex : médicament) ou naturelle (ex : digitale)
La définition tient compte :
- De toutes les formes d’intoxication (aigüe, chronique)
- De toutes les voies de pénétration (digestive, respiratoire, cutanée, oculaire)
- De toutes les substances et de tous les modes d’intoxication

Toxicologie :

La puissance d’un toxique est mesurée par la dose létale 50 (DL50) : dose provoquant 50 % de mortalité dans la population d’organismes étudiée, pendant u temps donné, par administration unique
NOEL ou NOAEL :
- NOEL : No Observed Effect Level à niveau de dose sans effet observé
- NOAEL : No Observed Adverse Effect Level
Demi-vie d’élimination :
- Temps d’élimination de la moitié du toxique
- Elimination complète : 5 demi-vies

Intoxication aigüe :

Etat pathologique lié à l’exposition à un toxique
Les intoxications aigües peuvent être volontaires (tentatives de suicides, toxicomanie), accidentelles (enfant, milieu domestique ou professionnel, surdosage thérapeutique) ou criminelles
Les intoxications aigües sont très fréquentes : une des 1^ères causes d’hospitalisation des personnes de moins de 30 ans
Prise en charge : CAP, SAMU

Les centres antipoison (CAP) :

Rôle: fournir une base de donnée sur la toxicité des xénobiotiques (molécules étrangères à l’organisme), la composition des produits non médicamenteux, de donner des conseils thérapeutiques, de coordonner les soins aux intoxiqués, de fournir certains antidotes et de mettre en œuvre une toxicovigilance
Appelants: grand public, médecins, autres (vétérinaires, entreprises, ARS)

Toxico-cinétique :

Devenir du toxique dans l’organisme
Absorption :
- Passage du toxique depuis son site d’administration jusqu’au sang
- Site d’exposition : VO, voie pulmonaire, voie cutanée, voie parentérale
- Etat et nature du toxique
- Facteurs individuels
Distribution :
- Une fois dans la circulation sanguine, le toxique va se distribuer dans le sang puis diffuser vers les tissus
- Volume de distribution
- Etat et nature du toxique
- Inégalités de distribution
- Cinétique pluri-compartimentale
Métabolisation :
- Biotransformation que va subir le toxique avant d’être éliminé de l’organisme
- A lieu surtout dans le foie (réactions enzymatiques, cytochromes P450)
- Transformation en métabolite inactif (le + souvent)
- Facteurs de variation du métabolisme :
  - Polymorphisme génétique : mutation gène CYP 2D6 (Métaboliseurs lents)
  - Déficit en ADH alcool déshydrogénase (Asie)
  - Facteurs pathologiques : insuffisance hépatique
  - Inhibition enzymatique
  - Induction enzymatique
- Elimination :
  - Soit au niveau rénal (molécules hydrosolubles) :
    - Variabilité de la fonction rénale = variabilité d’élimination (personnes âgées, IR)
  - Soit au niveau biliaire (molécules de haut PM, non hydrosolubles) :
    - Après une excrétion dans la bile, le médicament se retrouve dans la lumière intestinale où il peut être réabsorbé

Intérêts de l’analyse toxicologique :

Recherche des substances dans l’organisme (analyse qualitative, analyse quantitative)
Orientation diagnostique
Intérêt thérapeutique (antidote, prise en charge)
Intérêt médico-légal
Intérêt scientifique (compréhension de la cinétique)

Exemples d’intoxications médicamenteuses :

Lithium	Acte délibéré ou surdosage involontaire (marge thérapeutique étroite) TTT des troubles bipolaires Lithiémie maximale en 1-4h après ingestion (forme simple) en 5-6h (forme LP) En cas d’intoxication aigüe, le pic plasmatique après ingestion peut être retardé jusqu’à 48-72h Pénétration lente dans le SNC (franchit difficilement la barrière hémato-encéphalique ou BHE) : concentration max dans le LCR atteinte en 24-48h Lithium non métabolisé : se retrouve directement dans les urines L’amplitude du pic de concentration ne dépend que de la dose ingérée et de l’élimination urinaire 90 à 95 % de la dose ingérée se retrouve dans les urines ½ vie plasmatique d’élimination moyenne : 24h Tableau clinique très varié : Principalement symptômes neurologiques, troubles gastro-intestinaux : symptômes habituels (doivent faire évoquer le surdosage) · Stades cliniques : o Grade 0 : patients asymptomatiques o Grade 1 : intoxication légère, nausées, vomissements, tremblements, hyper-réflexie, agitation ou léthargie, faiblesse musculaire ou léthargie o Grade 2 : intoxication modérée, stupeur, rigidité, ataxie, hypertonie, changements du tracé de l’ECG o Grade 3 : intoxication sévère : COMA, convulsions, myoclonies, collapsus CV · Thérapeutiques : o TTT correcteur de la déshydratation o Maintien de la diurèse pour élimination rénale du lithium · Charbon activé : ne permet pas d’absorber le lithium àLavage gastrique précoce · Hémodialyse
Paracétamol	Absorption intestinale rapide et directement en corrélation avec la vidange gastrique Pic plasmatique atteint en 1 à 4h Métabolisme hépatique Excrétion dans l’urine sous forme glucoroconjuguée (60-80%) ou sulfoconjuguée (20-40%) ½ vie d’élimination après administration orale : 2h à 2h30 Moins de 4% oxydé via cytochrome P450 transformé en métabolite hépatotoxique Principal métabolite toxique : N-acétyl-p-quinonimine (NAPQI) conjugué au glutathion rapidement déplété Une toxicité hépatique peut être observée lors de la prise de paracétamol à des doses thérapeutiques chez des sujets avec hépatopathie chronique · Stades cliniques : o 1 (0-24h) : stade pré lésionnel, pauci symptomatique o 2 (8-72h) : hépatite aigüe toxique, altérations biologiques o 3 (J3-J5) : paroxysme de l’atteinte hépatique, IHC aigüe, défaillance d’organes o 4 : phase de convalescence · Prise en charge : Charbon actif si dans les 4h suivant la prise d’une dose potentiellement toxique de paracétamol · Antidote de choix : N-Acétyl cystéine (précurseur du glutathion)
Colchicine	Absorption digestive rapide Pic plasmatique obtenu en 30 min à 2 heures Absorption et distribution dépendantes de l’action d’un récepteur transmembranaire cellulaire (la P-glycoprotéine ou P-gp) Biodisponibilité de la colchicine variant de 24 à 88 % Le foie excrète dans la bile de 16 à 50 % de la fraction absorbée Cette forte excrétion biliaire est à l’origine d’un cycle entérohépatique et représente la voie principale d’élimination de la colchicine Inactivation métabolique impliquant le CYP3A4 et une élimination rénale (de 5 à 20 %) par filtration glomérulaire mais aussi excrétion tubulaire en relation avec la P-gp ½ vie d’élimination : 20 à 40 h Des médicaments inhibiteurs de la P-gp Au niveau cellulaire, la colchicine se lie à la tubuline et ainsi, en empêche la polymérisation. Cette polymérisation est indispensable à la formation di fuseau mitotique et à la constitution du cytosquelette L’activité antimitotique est à l’origine de la toxicité de la colchicine · Effets toxiques de la colchicine qui sont dose-dépendant : o Après ingestion d’une dose w 0,5 mg/Kg : troubles digestifs (diarrhées, vomissements et douleurs abdominales) survenant 2 à 10 h après ingestion L’intensité des troubles digestifs peut être à l’origine d’une déshydratation extracellulaire o Après ingestion d’une dose > 0,5 mg/Kg : le tableau clinique se complique : Pancytopénie (risque infectieux et/ou hémorragique) Défaillance multi-viscérale avec IR, cytolyse hépatique, CIVD, rhabdomyolyse intense, polyneuropathie, œdème cérébral, SDRA, insuffisance circulatoire réfractaire par choc cardiogénique Le dosage plasmatique ne permet que de valider la réalité de l’exposition La prise en charge des intoxications par colchicine est essentiellement symptomatique En l’absence de vomissements, l’administration répétée de charbon activé est préconisée en raison du cycle entérohépatique de la molécule · L’hémodialyse n’a pas d’intérêt
Morphiniques	· Intoxications fréquentes · Très nombreuses substances dérivées : codéine, tramadol, oxycodone, fentamyl et sufentamil, buprénorphine et méthadone · Circonstances d’intoxication variées : o Surdosage médicamenteux o overdose (taux de mortalité des toxicomanes de 1% / an) o Accidentelle : prise d’un antitussif par un enfant o tentative de suicide · Toxicité majoritairement respiratoire : ralentissement profond de la ventilation · Triade : COMA, dépression respiratoire, myosis (pouvant évoluer en mydriase) · Egalement : globe urinaire, constipation · Possibilité d’OAP · Traitement : o Mise en place d’une ventilation assistée o Antagoniste injectable (Narcan®-Naloxone) En cas de doute sur une intoxication, on peut rechercher la présence de dérivés morphiniques dans le sang et/ou les urines Risque de tolérance pharmacologique (nécessité de progressivement augmenter les doses) et de dépendance (apparition d’un syndrome de sevrage à l’arrêt des administrations d’un agoniste opiacé) Vitesse d’apparition et intensité des symptômes associés au sevrage dépendant des propriétés pharmacocinétiques de l’opiacé Syndrome de sevrage : o Symptômes : besoin impérieux d’opiacés, agitation, irritabilité, sensibilité croissante à la douleur, digestifs, crampes, douleurs musculaires, troubles de l’humeur, insomnie, signes d’anxiété o Sueur, mydriase, pilo-érection, tachycardie, HTA, bâillements, fièvre · Prise en charge du syndrome de sevrage : o Utilisation d’un opiacé à ½ vie longue (méthadone) o Traitement symptomatique : psychotropes o Substitution : méthadone, buprénorphine
Autres substances donnant lieu à une pharmacodépendance	· BZD · Médicaments psychotropes · Médicaments codéinés / antitussifs · Etc.

Pharmacodépendance :

Relation aliénante à une substance psychoactive dont l’absence de consommation entraine un malaise psychique, voire physique caractérisé par un état de manque
La sensation de plaisir et/ou le soulagement du mal être apporté par la substance induisent un désir obsessionnel incontrôlable hautement prioritaire de s’en procurer et d’en consommer de manière compulsive, quelles que soient les conséquences pour sa santé

Addictovigilance :

Surveillance des cas d’abus et de dépendance liés à la prise de toute substance ayant un effet psychoactif, qu’elle soit médicamenteuse ou non, à l’exclusion de l’alcool et du tabac
Se traduit principalement par :
- L’évaluation du potentiel d’abus et de dépendance d’un produit et ses risques pour la santé publique grâce à des systèmes de recueil adaptés
- La surveillance et l’encadrement des conditions d’utilisation des médicaments psychoactifs
- Le classement des produits psychoactifs sur la liste des stupéfiants et des psychotropes
- La diffusion d’alertes
Réseau national de centres chargés de recueillir et d’évaluer ces cas : centres d’évaluation et d’information sur la pharmacodépendance (CEIP)